發布日期：2017-07-12

世界上啥疾病最為致命？說到這個問題，很多人腦子里的第一反應也許是癌癥。這很正常——癌癥吸引了大量的社會關注：癌癥患者的康復故事被當作正能量廣泛傳播，癌癥的研究進展也讓我們看到了人類的智慧之光。

然而，癌癥在人類的“最致死疾病排行榜”上只能屈居第二。高居榜首的，是心血管疾病。據美國心臟協會（American Heart Association）統計，每年美國的死者中，有三分之一死于心血管疾病，死者總數超過了所有癌癥死者的總和。世界衛生組織也給出了同樣的排名。

為什么每年有那么多人死于心血管疾病？背后的原因有很多，但其中一條原因在于：它太難治療了。在癌癥領域，腫瘤免疫療法近期取得了重大突破，使一些患者的癌癥變成了可以控制的慢性疾病。而在心血管疾病治療領域，這樣的突破還未來臨。

今天，發表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上的一篇研究可能就是我們苦苦等待的突破。這項研究的第一作者是Morgridge研究所的Jue Zhang教授，通訊作者是干細胞領域的大牛James Thomson教授。后者也是首名帶來人類胚胎干細胞的科學家。這支團隊首次誘導出了具有功能的動脈內皮細胞，并有望將它應用于人體。

話題先回到心血管疾病吧。對于許多患者來說，心臟搭橋手術是最為常見的治療手段之一。一些數據表明，在2001到2006年期間，光是在美國，每年進行的冠狀動脈搭橋手術就多達43萬起，每天進行的手術超過1000起。在手術過程中，醫生往往需要移植一段患者的靜脈，然而由于疾病、年齡等因素，并非所有的患者靜脈都能適用于心臟搭橋手術。在干細胞領域取得突飛猛進的當下，許多科學家也開始考慮，在體外誘導出動脈進行搭橋的可能性。

隨著科學發展，人們已經能在體外穩定誘導出普通的血管內皮細胞。這雖然是一個突破，但離臨床應用卻還有著不少的距離。“這些血管缺乏動脈的特性，所以臨床應用價值極低。”Zhang教授說道。

那有沒有辦法，能直接在體外誘導出用于心臟搭橋的動脈血管呢？為了回答這個問題，研究人員首先要了解，在自然情況下，動脈細胞是怎么形成的。在小鼠胚胎內，研究人員分離出了來自動脈與靜脈的內皮細胞，然后運用近年來熱門技術——單細胞RNA測序技術，來尋找那些在動脈內皮細胞分化中起到了關鍵作用的信號通路。這項全新技術的助力能增強結果的準確度。

這項實驗的結果看起來非常成功——研究人員一共找到了42個相關的基因，而它們都與生長因子有關。這從側面表明，動脈內皮細胞的分化受到了這些生長因子的調控。

為了進一步驗證這個假設，研究人員們又利用了另一項前沿技術——CRISPR基因編輯，來制作用于下一階段實驗的人類胚胎干細胞系。在一種胚胎干細胞系中，研究人員引入了標識動脈內皮細胞的紅色熒光；在另一種胚胎干細胞系中，研究人員則引入了標識靜脈內皮細胞的綠色熒光。隨后，他們在培養皿中添加或是去除不同的生長因子以及其他小分子，來調控這些新發現的通路。

“利用這項技術，我們能測試這些候選基因的功能，并評估有多少比例的細胞能發育成我們想要的動脈細胞。”Zhang教授說。

研究發現了一些驚人的數據——在干細胞學領域中，胰島素等一些常見的生長因子反而會抑制動脈內皮細胞分化，這非常令人詫異。通過不斷摸索，這支團隊最終開發出了一種新的誘導技術。只要使用5種關鍵生長因子，就能有效誘導動脈內皮細胞的產生。

那么，這些誘導出的細胞，和天然細胞之間的差異有多少呢？首先，研究人員發現，它們的確表達了動脈內皮細胞的一些關鍵基因，這體現了它們與普通內皮細胞的不同。其次，這些細胞與靜脈內皮細胞相比，產生的一氧化氮更多，消耗的氧氣也更多。這些關鍵數據與原生的冠狀動脈細胞如出一轍。這些數據表明，這些誘導出的動脈內皮細胞，從生理角度看，和正常細胞沒啥區別。

但研究人員并沒有就此自我滿足。他們的最終目的是將這項技術應用于臨床。在這項研究中，他們構建了一個心肌梗死的小鼠模型，并將誘導出的動脈內皮細胞注射入小鼠體內。實驗發現，這些小鼠的存活率高達83%，顯著高于對照組的33%。有趣的是，注射了靜脈內皮細胞的小鼠，生存率也有所提高。對此，研究人員的解釋是動脈內皮細胞和靜脈內皮細胞分別修復了小鼠模型中的動脈和靜脈部分。

“我們的最終目標是應用這項細胞誘導技術，來促使功能性動脈的生成。我們希望能將這些動脈應用于心血管的手術，”Thomson教授說道：“這項工作證實，我們能可靠地獲得功能性動脈內皮細胞，并制造出和自然動脈表現類似的人造動脈。”

“心血管疾病的死者中，大部分是由于動脈受到了影響。然而之前沒有人能造出這些細胞。我們的關鍵發現，帶來了功能性動脈內皮細胞。它們在臨床上會很有用。”Zhang教授說道。

未來，這支團隊將進一步開發這些細胞系，并試圖帶來通用型的動脈，這些動脈簡單易得，而且不會被患者排斥。如果這一天能夠來臨，對心血管疾病的治療而言無疑會是一場革命。

參考資料

[1] Functional characterization of human pluripotent stem cell-derived arterial endothelial cells

[2] Stem cell advance brings bioengineered arteries closer to reality

來源：學術經緯