發布日期：2018-03-06

　　《Cancer Discovery》報道了一個先前存在的罕見突變點，并指出了一種靶向這種棘手問題的潛在療法。

　　德克薩斯大學安德森癌癥中心的研究人員發現，接受靶向治療組合后，一位黑色素瘤患者腫瘤暴露了一種強大的耐藥突變，從一開始，該突變就一直潛伏在腫瘤中阻礙治療。

　　轉化分子病理學助理教授Lawrence Kwong博士是這項研究的帶頭人，他的團隊致力于尋找NRAS基因突變黑色素瘤對MEK和CDK4抑制劑聯合療法產生耐藥性的機制。

　　一位59歲的NRAS突變III期惡性黑色素瘤女性患者參加了MEK和CDK4抑制劑聯合療法臨床試驗。治療初期，患者腫瘤負擔下降了39%，然而，治療后期腫瘤抵抗迅速上升，癌癥繼續發展擴散。

　　研究人員分析了患者治療前后一系列活組織切片，終于找到了先前就存在的潛伏突變，然后開發出了一種靶向這種棘手問題的潛在療法。

　　他們對患者治療后的抗性腫瘤進行全基因組測序發現，治療僅16天，病人體內就檢出了PIK3CA突變（作用是促進腫瘤生長）。Kwong和同事決定重新檢查治療前的組織活檢樣本，該區域之前并未發現PIK3CA突變。使用萊斯大學生物工程助理教授David Zhang博士開發的擴增方法，課題組檢查了該樣本的7個區，其中3個區檢出了PIK3CA突變。治療前，PIK3CA突變在空間上比較分散且含量稀少，因此很難通過單區域取樣成功檢出。

　　過去許多科學家都認為PIK3CA基因突變是治療后獲得的耐藥變異。Kwong博士和同事的這項研究揭示了這種罕見突變竟然是腫瘤的隱藏面。

　　初始罕見，隨后迅速擴張

　　“這項研究首次動用高分辨率分析手段，重新檢測了治療前腫瘤活檢的多個區。通過6次活檢追蹤治療期間的耐藥突變，”Kwong說。“我們可以說這種突變在治療開始是非常罕見的，但是，隨著 MEK/CDK4抑制劑不斷殺死大量非耐藥細胞，它們開始迅速擴　張。”

　　這項發現證實，一個先前隱藏在腫瘤中的稀有突變，在治療后期會成倍增長，然后引起快速耐藥性。說明其他患者體內可能也存在低于當前技術檢出率的更稀有突變。

　　“我們發現一種耐藥突變后，通常不知道它是一種新出現的突變還是在原發腫瘤中未被檢出的已存突變，”Kwong說。這一問題驅使我們必須加強活檢分析的方法改進，以理解這種差異，指導后續更有效的治療。

　　PIK3CA突變亦可在病人發展出耐藥性后，根據血液中的循環DNA，通過液體活檢檢測。這也是課題組正在開發的一個潛在靶點。

　　潛在治療方案

　　直接作用于PIK3CA的MEK/CDK4組合療法可能毒性太大。因此，研究團隊分析了300多個蛋白來尋找更好的治療靶標。在這篇文章中，他們指出S6蛋白是唯一一個涉及三個促癌途徑的可能靶點。他們用S6抑制劑再敏化被MEK/CDK4組合處理過的小鼠，結果發現藥物恢復了PIK3CA突變黑色素瘤的收縮趨勢。

　　Kwong說，一個優化的人類版本的S6抑制劑還未出現，但它確實是一個潛在的可開發目標。

來源：生物通