發布日期：2018-03-07

▲本研究的第一作者盧培龍博士（圖片來源：David Baker教授實驗室官網）

　　盡管人們早早地知道蛋白質的一級結構決定了其三維結構，但通過氨基酸序列來設計全新的蛋白質，并預測其三維結構，還是近年來才取得的成就。可喜的是，隨著人們對蛋白質折疊機理認識的不斷加深，以及計算能力的不斷增強，我們已經能用較高的準確率，對可溶性蛋白進行設計，且實際獲得的蛋白結構與預測的極為相似。但對于跨膜蛋白來說，人工設計依然是一個難以逾越的障礙

　　之所以困難，根源還在蛋白質的基本組成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是帶有極性的親水氨基酸，內核是沒有極性的疏水氨基酸。這樣的結構相對穩定，也很容易被計算機所預測。

　　然而跨膜蛋白則完全不是一回事。由于細胞膜脂雙層間為非極性的環境，為了穩定固定在細胞膜上，蛋白的跨膜區必須將疏水氨基酸置于表面，而將極性的親水氨基酸放在蛋白結構中間。這樣的結構非常復雜，需要親水氨基酸之間通過各種鍵的作用進行穩定。稍有差池，實際結構與設計之間就會有顯著不同。

▲本研究的通訊作者David Baker教授（圖片來源：David Baker教授實驗室官網）

　　為了解決這一難題，盧培龍博士與同事們應用了Baker教授團隊開發的一款叫做Rosetta的程序，它能有效預測蛋白質的結構。在這次應用中，研究人員們讓這款程序將極性的親水氨基酸進行匹配，并使總體的能量達到最低。理論上說，這樣的蛋白質結構最為穩定。

　　“將這些深埋于核心的氫鍵拼起來，就好象在玩拼圖游戲一樣。” Baker教授說道。

　　盡管過程辛苦，但結果是喜人的！利用這個方法，研究人員們成功設計出了多種跨膜蛋白。它們能在細菌和哺乳動物的細胞中準確地定位在膜上。更棒的是，研究人員們表明，即便是擁有多個跨膜區的蛋白，也能用這樣的方法進行準確設計；而這些跨膜蛋白甚至能進一步組成二聚體、三聚體、乃至四聚體！

▲本研究中由人工設計出的跨膜蛋白復合體（圖片來源：University of Washington Institute for Protein Design）

　　“我們的結果表明，現在我們能準確地設計復雜且多次跨膜的蛋白，并讓這些蛋白在細胞里準確表達。這能讓研究人員們設計具有全新結構和全新功能的跨膜蛋白。” 盧培龍博士說道。

　　“我們的結果為多跨膜蛋白的設計鋪平了道路。這些蛋白既可以模擬自然界中的蛋白，也可以具有完全新穎的結構、功能、以及用途。” Baker教授評論說。

　　跨膜蛋白對于細胞的正常運作有著極為重要的作用，也是諸多藥物的作用靶點。如果這一技術能得到廣泛應用，有望讓我們進入一個全新的世界，通過人工設計自然界中不存在的新穎蛋白，對疾病進行治療。

　　參考資料：

[1] Accurate computational design of multipass transmembrane proteins

[2] Scientists create complex transmembrane proteins from scratch

來源：學術經緯