發布日期：2016-07-27

這個研究實在是太酷了！

的確，好久都沒有看到如此巧奪天工的設計了。

近日，加州大學圣地亞哥分校（UCSD）和麻省理工學院（MIT）的官網同時發布了一條重要消息，由UCSD的Jeff Hasty和MIT的Sangeeta Bhatia帶領的研究團隊，在癌癥的治療領域又取得了激動人心的進展。

UCSD的Jeff HastyUCSD的Jeff Hasty

由他們研發的工程沙門氏菌可以定向給腫瘤組織釋放藥物。他們把這種工程菌和傳統的抗癌藥物同時施用于患晚期肝癌小鼠，他們驚奇的發現，腫瘤縮小了，小鼠的存活時間顯著延長了，這種效果比任何一種藥物單獨使用都要有效。

MIT的Sangeeta BhatiaMIT的Sangeeta Bhatia

對于他們的研究成果，業界人士用了這樣幾個詞表達自己的感慨，是一個非常規，非常有前途，迷人，又令人耳目一新的美麗理念。

實際上，Hasty和Bhatia領導的研究又為難治性癌癥開辟了一條很有前途的研究方向。

近年來，雖然各種治療癌癥的免疫療法層出不窮，但是對于很多惡性實體瘤，研究人員還是束手無策。一是由于實體腫瘤的深處沒有血管，一般的藥物很難抵達；二是實體瘤會不斷進化且具備解除人體免疫系統的能力，免疫治療也拿它沒轍。如何打入實體腫瘤的內部，成為困擾研究人員的難題。

實際上研究人員早就注意到，由于實體腫瘤具備解除人體免疫系統的能力，總有一小撮細菌（例如沙門氏菌）為了躲避人體免疫細胞的追殺，而跑過來「投靠」實體瘤。

Bhatia認為，腫瘤為一些特定的細菌提供了友好的居住環境，我們就是要利用細菌這個優勢。Hasty也表示，一些細菌已經進化出在腫瘤中生存的能力。

從1890年開始算起，一直到今天研究人員一直在嘗試利用特定的細菌打入腫瘤內部，或者直接策反腫瘤內部的細菌。然而，那些嘗試要么是沒有效果，要么是細菌破壞腫瘤速度太快，人體難以承受。

Hasty和Bhatia也一樣是利用生活在腫瘤內的沙門氏菌，將抗癌藥物帶入腫瘤內部。

Hasty和Bhatia一共打造了三種具備特殊技能（可以產生三種抗癌藥物）的工程沙門氏菌。一種可以產生溶血素（hemolysin）分子，這個分子的技能是通過破壞腫瘤的細胞膜，達到摧毀腫瘤細胞的目的。第二種會生產一種蛋白，這種藥物從癌細胞內部著手，誘導腫瘤細胞自殺身亡。第三種會產生另一種蛋白，這個蛋白會激活人體免疫系統，調動人體T細胞和DC細胞等圍攻腫瘤。每一種工程沙門氏菌既可以單種作戰，亦可以聯合作戰，實現內外夾擊的海陸空式立體打擊。

Hasty和Bhatia研發的這種劇烈的獵殺行動，如何才能做到不重蹈前人的覆轍呢？Hasty和Bhatia研究的創新之處就體現在這里。他們巧妙的在沙門氏菌里又加入了一個遺傳回路，這個遺傳回路的設計思路簡直讓人拍案叫絕。

早在上個世紀六、七十年代，科學家就發現了細菌之間也存在交流的語言。研究人員發現細菌能夠向環境中釋放信號分子（AHL等），它們可以通過感知環境中信號分子濃度來了解外界微生物數量的變化，當信號分子濃度達到某個特定閾值時，所有細菌的生長和行為就會趨向一致化。例如集體釋放毒素（抵御外敵），「睡覺」（抵御惡劣環境），或者自殺（被Hasty和Bhatia控制了！）。科學家給這種現象取了個名字，叫群體效應。

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其實這個現象可以用人類的行為做個類比。當人類感覺到人口增長太快的話，有關部門就會頒布「計劃生育」政策，讓所有人同時節制生育。

Hasty和Bhatia設計的這個遺傳回路就是巧妙地利用了這個群體效應機制。他們首先給沙門氏菌安裝一個產生信號分子的表達系統，讓它可以源源不斷的產生信號分子AHL。然后再給沙門氏菌安裝一個受AHL濃度控制的自殺系統，當這個系統感知到外界的AHL濃度達到閾值時，啟動自殺系統。如此一來，一套控制工程沙門氏菌群體數量的系統就打造好了。

一旦工程沙門氏菌感知到它們的總體數量達到臨界值，這些工程細菌就啟動合成抗癌藥物和自毀模式，集體裂解，并一次性將它們的所有殺手锏全使出來。每次的集體自殺，都會有大約10%左右的工程菌還存活著，它們是發動下一輪進攻的火種。一般情況下，18個小時之后，它們就繁殖出足夠的數量，馬上又開啟新一輪攻勢。

在顯微鏡下觀察群體感應導致的工程菌自殺場景，為了便于觀察Hasty和Bhatia在工程細菌中加入綠色熒光蛋白基因。當工程菌生長到一定量時，環境中AHL濃度達到閾值，綠色熒光蛋白合成和細菌裂解蛋白合成啟動。在快鏡頭下，每閃一次綠光，猶如燎原之火，90%的細菌瞬間消失。剩下的10%又開始繁殖，又是綠光一閃，灰飛煙滅。如此往復循環。

不過，從他們的研究來看，這種療法目前只適用于肝癌。因為肝臟對血液中的細菌有過濾作用，同時沙門氏菌是厭氧細菌，也會主動選擇低氧的腫瘤內部生存。

研究人員還發現，從肝臟腫瘤組織中逃逸的工程細菌很快就被機體的免疫系統清除，所以基本上所有的工程菌都集中在腫瘤中。這將極大的降低該療法的副作用。

在小鼠實驗中，Hasty和Bhatia發現，給小鼠喂食三種工程菌組成的混合菌之后，這些細菌很快就抵達小鼠的肝腫瘤組織，對腫瘤形成一種內外夾擊之勢，促使腫瘤停止生長。如若此時再施以化學藥物，腫瘤組織會明顯縮小，小鼠壽命延長50%以上。

雖然Hasty和Bhatia的設計堪稱巧奪天工，但是對于其他部位的腫瘤，目前他們還沒有好的解決辦法。不過他們也試圖通過加大細菌服用或者注射劑量，直接注射到腫瘤組織，以及尋找腫瘤特異性細菌等方法開發其他腫瘤的治療方法。

Hasty表示，在將這種方法用于人體之前，他們還有許多問題需要思考，他們也知道小鼠身上的成功，并不代表在人身上也可以取得同樣的成果。對于目前的研究成果，他和他的團隊表現的都很克制。也沒有釋放開展臨床研究的信號。

來源：奇點網