作者：白大雄發布日期：2019-09-04

   一項新技術在臨床上的成功應用永遠都不是一件簡單的事情，需要有商業意識的生物技術公司不斷推動。技術一定不是唯一的因素，甚至不是最關鍵因素。從納斯達克上市的創新型生物技術公司的統計來看，九成是虧損的。這些公司里面有相當一部分永遠也做不到盈利，或者死在創業途中。而成功把產品推向市場，取得商業化成功的公司，雖不至于鳳毛麟角，但從比例上屬于少數，同時因為幸存者偏差的原因，它們獲得的回報也是相當豐厚的。

   那么我們很想弄明白一個問題，這些少數派獲得成功的創新公司，它們身上有什么樣的特質，它們做對了什么事情？這些公司是否有一些共性的東西？

   受楊星教授（艾科諾創始人）啟發，我們關注到一家公司，可以作為很好的樣板案例。搞清楚這家公司的發展脈絡，大概就可以看出一家研發型公司，或者說一家創新型醫療器械和體外診斷公司，究竟如何一步步走向盈利、完成商業閉環的。

   這家公司叫Genomic Health，納斯達克上市公司（代碼GHDX.O），中文名基因組健康。自2006年上市以來，多年虧損，2018年剛剛實現穩定盈利。這家公司經歷了多年漫長的研發過程、多輪融資，最終被臨床廣泛接受，實現盈利。2019年7月，Genomic Health將被Exact Sciences（EXAS.O）收購，不出意外很快將進入下一個發展階段，從“慢車道”轉入“快車道”。

   Genomic Health做的是基于基因檢測服務，乳腺癌診斷最為出色

   先來看看Genomic Health是做什么的，這十幾年時間究竟解決了什么臨床問題。簡單說，公司所做的事情是基于基因組分子診斷，為腫瘤患者推薦優化治療方案。公司開發了一個叫做oncotype IQ的基因組智能平臺，能將臨床數據與基因檢測數據相結合，轉化為明確的臨床指導意見，為腫瘤個性化治療提供依據。

   這個oncotype IQ基因組智能平臺目前主要包括針對乳腺癌、前列腺癌、結腸癌的oncotype DX 基因表達測試，以及擴展平臺的液基測試、對晚期前列腺癌的oncotypeDX ARV7核檢測試驗。

   其中乳腺癌分子檢測是公司最為成熟和出色的產品，占公司2018年收入的90.9%。Genomic Health oncotype DX乳腺癌復發指數評分，針對ER+，HER2-，淋巴結陰性乳腺癌患者。通過檢測他們的腫瘤組織中16個乳腺癌相關基因和5個參考基因的表達水平，可預測乳腺癌復發指數以及接受化療的效益比，為臨床醫師提供個體化的治療效果預測和10年復發風險的預測。若患者的復發指數評分（RS）小于25，患者只需內分泌治療，若RS評分大于26，那么化療將是重要的治療選擇。

   此外，Genomic Health的產品或服務還包括：（1）用于早期浸潤性乳腺癌患者的oncotype DX浸潤性乳腺癌測試，以預測乳腺癌復發和化療獲益的可能性。（2）oncotype DX結腸癌檢測，用于預測II期病人結腸癌復發的可能性，以及用于含有奧沙利鉑輔助治療的III期病人。（3）oncotype DX前列腺癌檢測，提供一個基因組前列腺分數來預測在低風險疾病男性的疾病攻擊性，以及用于提高前列腺癌患者在結合Gleason評分或腫瘤分的治療決策。

   把常規技術平臺發展到極致，通過大規模臨床試驗去驗證臨床價值和穩定性

   利用RT-PCR 平臺，GenomicHealth將腫瘤復發的可能性或對治療的反應與腫瘤的基因表達模式聯系起來，并且利用這些結果開發了oncotypeDX 測試。這種測試可以量化個體腫瘤中的基因表達，讓醫生更好地了解哪種治療方法最有可能對個體患者起作用，或者癌癥復發的可能性有多大。

   Genomic Health所使用的主要技術RT-PCR，是一種相對常規的技術方法，從開始研發至今十幾年過去，時至今日甚至略顯得落后。但公司通過大規模、長時間、高投入的臨床試驗，夯實臨床基礎，在檢測精確性、特異性方面做到了極致。同時我們也看到，公司正嘗試把部分檢測嫁接到新的技術平臺。oncotype DX除了用到RT-PCR與信息技術，還包括一些Know-how的方法，比如從FPE組織和血液中提取DNA，由二代測序（NGS）進行的完整或定向基因組分析。

   乳腺癌復發率分數測試可以預測新診斷為早期浸潤性乳腺癌患者，化療可能的療效與遠處復發風險（DistanceRecurrence）。目標病人群體被診斷為早期的淋巴結陰性或陽性的ER+，HER2-型乳腺癌。該測試利用RT-PCR來測試通過手術或活組織檢查取出后的腫瘤樣本中21個基因的表達，其中16個為與癌癥有關的基因，5個為參考基因。

    Genomic Health進行的規模最大，獨立的隨機輔助性乳腺癌治療試驗是TAILORx。這個臨床試驗共招募10,273名患者，監測時間長達9年，調查oncotype DX 乳腺復發評分測試的臨床應用。試驗結果明確預測了從化療中獲益的患者人群。

   復發評分（Recurrence Score, RS）結果為0-25的患者單獨使用內分泌治療顯示出良好的結果，而 RS結果26-100的患者具有顯著的化療效果。TAILORx還表明，標準的臨床風險特征本身不足以確定化療效益，原因是常常導致患者治療過度或治療不足。只有oncotype DX乳腺復發評分測試為輔助治療決策提供了明確的建議。

   25%的患者低復發評分（0-25分），但高臨床風險（Grade 1, ≤3cm; Grade 2, ≤2cm; Grade 3, ≤1cm.）。如果沒有復發評分測試，這部分人群很可能被過度治療；43%的患者高復發評分（26-100分），但是低臨床風險，如果不做復發評分測試，這部分人群很可能治療不足。這些結果是以0-100的連續尺度為基礎的定量分數。評分反映了個體腫瘤的生物學特性，評分越高，患者遠處復發的風險越高，化療有效果的可能性也越高。

   乳腺癌復發評分報告還通過RT-PCR提供了一個定量的ER評分，以幫助評估從激素療法中受益的程度以及其他輔助信息(如PR和HER2評分)。此測試可以提供對特定腫瘤生物學、風險評估的深入了解，為治療方案的選擇提供參考。

   從發展發展脈絡看，高度重視學術推廣和醫保覆蓋，同步推進區域橫向擴張

   整體的產品研發脈絡是這樣的：2004年1月，基因組健康發布了第一個oncotype DX測試，用來預測癌癥的復發率和侵害性乳腺癌的早期階段病人通過化療而好轉的可能性。2010年10月，發布了第二個OncotypeDX測試，是第一個多基因測試，用來檢驗二期結腸癌患者的癌癥復發率。在2011年12月，向患有乳腺導管內癌的患者提供oncotype DX，這一癌癥是乳腺癌侵襲前的一種形式。2012年6月，將oncotype DX結腸癌測試提供給三期疾病、使用含有奧沙利鉑的輔助療法的患者。2013年5月，發布OncotypeDX前列腺癌測試。2018年2月針對轉移去勢性前列腺癌患者的oncotype DX AR-V7核檢測開始商業化。

   因為乳腺癌產品收入占比最大、最成熟，所以我們依然以此為例，梳理公司主要時間節點是怎么推進的。看上去有些像流水賬，總結起來三件事情：一、舍得花錢、花時間做大規模臨床試驗，獲批上市之后仍在繼續；二、高度重視醫保覆蓋，與各類醫保廣泛合作；三、區域橫向擴張，占領地盤。

   進醫保：

    （1）2006年11月，與Aetna簽署了一份關于OncotypeDX的全國合約。Aetna是全美最大的健康福利公司之一，擁有超過1500萬醫療會員。與Aetna簽署協議后，該公司已經為oncotype DX建立了健康計劃合同，覆蓋了大約8000萬人。

    （2）2007年1月，與UHC保險公司達成全國支付協議，覆蓋超過980萬人。2011年7月，St.Gallen國際乳腺癌專家小組指南將oncotype DX包括在內，作為對化療益處的預測手段。

  進指南：

   （1）2008年1月，oncotype DX(R)乳腺癌測試被包含進國家綜合癌癥網絡（NCCN）2008年乳腺癌治療指南，是唯一被推薦的多基因表達測試。

   （2）2013年8月，更新版St.Gallen國際乳腺癌指南第二次將oncotype DX測試承認為唯一有效的能夠預測化療益處的多基因測試。

   （3）2014年5月，oncotype DX成為了第一個被包含在美國國立衛生研究院（NIH）基因檢測登記處的多基因癌癥治療測試。

   （4）2015年5月，St.Gallen國際乳腺癌指南第三次將oncotype DX測試承認為唯一有效的能夠預測化療益處的多基因測試。

   （5）2019年8月，新St.Gallen國際乳腺癌指南推薦了oncotype DX乳腺癌復發分數測試，作為淋巴結陰性和淋巴結陽性早期乳腺癌患者的化療方案指導。

區域擴張：

  （1）2010年10月，在西班牙進行的首次歐洲臨床決策研究表明，oncotype DX 復發評分(RS)結果對西班牙早期乳腺癌患者的治療決策有顯著影響。

  （2）2013年9月，英國的NICE（國家健康和護理研究所） 推薦基因組健康的oncotype DX 檢測來指導合格的早期浸潤性乳腺癌患者的化療決策。NICE發表了第一份指南，推薦oncotype DX作為唯一的臨床多基因乳腺癌測試，用于幫助早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者找到癌癥治療方案。而在此之前，該測試已經得到了領先的國際乳腺癌治療指南的推薦，包括ASCO、NNCN、ESMO與St.Gallen。

  （3）2014年4月，加拿大的 BC 癌癥機構同意為合適的病人資助參加oncotype DX癌癥測試，為超過80%的人口提供報銷；德國的AGO（婦科腫瘤工作組）推薦oncotype DX乳腺癌測試作為唯一的臨床基因表達測試，來預測化療對于早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者的益處。

  （4）2015年2月，有了NICE的獨家推薦，NHS英國國民醫療服務體系同意了oncotype DX乳腺癌測試的訪問項目，允許NHS醫院向部分患者提供該種基因組測試。

  （5）2016年3月，德國國家癌癥指南以1A級證據將oncotypeDX 認證為唯一多基因乳腺癌檢測；2019年6月，德國聯邦聯合委員會對于oncotype DX乳腺癌復發分數測試發表了獨家全國范圍內報銷決定

來源：億歐